医学生物信息学文献第4期:挖掘TCGA数据库中对胶质母细胞瘤微环境预后有...
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发布时间：2024-10-10 16:05
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时间：2024-10-10 17:28
胶质母细胞瘤(GBM)是脑肿瘤中致死率最高的类型之一，平均生存期仅为35.7%（一年）和4.7%（五年），中位总生存率(OS)为14.6个月。GBM最初在TCGA数据库中被分为四种亚型：proneural、neural、classical和mesenchymal。神经亚型由于缺乏肿瘤的内在特征，不再被认为是主要亚型。肿瘤细胞内的基因，尤其是主转录因子，决定了GBM的发生、发展和进化。另一方面，肿瘤微环境对肿瘤组织基因表达有重要影响，从而影响临床结果。在肿瘤微环境中，免疫细胞和基质细胞是两种主要的非肿瘤成分，对肿瘤的诊断和预后评估具有重要价值。
癌症基因组图谱(TCGA)数据库提供了进行大规模全球基因表达谱分析和数据库挖掘的工具，以了解基因与GBM等各种恶性肿瘤的潜在相关性。已有研究表明，肿瘤微环境细胞、免疫细胞和基质细胞的浸润程度对预后有重要影响。基于ESTIMATE算法计算的免疫评分和间质评分可以方便地量化肿瘤中的免疫和间质成分。为了更好地理解参与免疫和间质细胞的基因对预后的影响，作者在TCGA数据库中根据GBM患者的免疫/间质评分将GBM患者分为高和低两组，并确定了差异表达的基因，这些基因表达与GBM患者的预后显著相关。功能富集分析和蛋白-蛋白质相互作用网络进一步表明，这些基因主要参与免疫应答、细胞外基质和细胞粘附。最后，作者在来自中国胶质瘤基因组图谱(CGGA)的一个GBM队列中验证了这些基因。因此，作者获得了一系列与肿瘤微环境相关的基因，这些基因可以预测GBM患者的不良预后。
为了探索肿瘤纯度和肿瘤微环境的影响，研究者开发了一个基于表达信息的肿瘤纯度判定算法——ESTIMATE，主要基于ssGSEA，对stromal和免疫细胞集进行打分。在对TCGA数据库中417例GBM患者进行分析后，结果表明mesenchymal亚型的患者免疫评分最高，其次为neural和classical亚型，而proneural亚型的免疫评分最低。同样，从高到低的各gpm亚型间stromal评分的等级顺序为mesenchymale>neuro>classical >proneal，表明免疫评分和stromal评分在亚型分类的相关性中均有意义。
基于WHO的分类标准，IDH1突变预测GBM预后较好。根据GBM患者的IDH1基因突变情况，绘制了免疫评分和stromal评分的分布情况。IDH1突变病例的免疫评分和stromal评分较低，但统计学意义不大。为了找出总体生存率与免疫评分和/或stromal评分的潜在相关性，作者根据评分将417例GBM患者分为上下两半（高分组和低分组）。Kaplan-Meier生存曲线显示免疫评分低分组患者的中位总体生存时间长于免疫评分高分组病例。与stromal评分较高的患者相比，stromal评分较低的患者的中位生存时间也较长，尽管在统计学上没有统计学意义。
为了揭示全球基因表达谱与免疫评分和/或基质评分的相关性，作者比较了TCGA数据库中所有417例GBM患者的Affymetrix芯片数据。以免疫评分为基础进行比较，得分高的组有480个基因上调，得分低的组有127个基因下调。同样，基于stromal评分的高组和低组中，高评分组380个基因上调，25个基因下调。Venn图显示，374个基因在高分组中普遍上调，且25个基因普遍下调。为了概述差异表达基因（DEGS）的潜在功能，作者对高免疫评分组480个上调的DEGS进行了功能富集分析。发现，这些基因涉及细胞外基质、免疫和炎症反应、趋化因子活性和整合素结合。
为了探讨个体DEG在整体生存中的潜在作用，我们从TCGA数据库中生成了Kaplan-Meier生存曲线。在高免疫评分组上调的480个DEGs中，共有258个DEGs在log-rank检验中能显著预测总体生存率。为了更好地理解这些DEG之间的相互作用，作者使用STRING工具获得了蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络。该网络由8个模块组成，包括224个节点和1 282个边。作者选择了前三个重要的模块进行进一步的分析，包括IL6、TIMP1和TLR2模块。
在IL6模块中，网络中形成了83条边，涉及26个节点，其中IL6、IL8、ITGB2、ICAM1、CSF1R、IL1B和CD163是显著的节点，因为它们与模块的其他成员联系最多。在TIMP1模块中，TIMP1、CCR5、CXCL12、SERPINE1、SERPING1、C3AR1、SRGN和SERPINA3具有较高的度量值。对于TLR2模块，包括TLR2、CCL2、CCL5、IGSF6和CD14在内的多个免疫应答关键基因占据了该模块的中心。研究者又进行了功能富集分析具有预后价值的基因。
为了验证TCGA数据库中鉴定的基因是否对其他GBM患者的预后也有意义，我们从的胶质瘤数据库CGGA下载并分析了114例GBM患者的基因表达数据。共有44个基因被证实与不良预后显著相关，其中21个基因特别有意义，因为它们以前没有与GBM患者的不良预后相关。
