８２０ 国肿瘤植 ２０１０年第３７卷第ｌ４期 口服长春瑞滨联合顺铂与静滴长春瑞滨联合Ｉｌｌ，Ａｆｔ治疗 局部晚期或转移的非小细胞肺癌的ＩＩ期临床研究 刘冬英吴海鹰张 力 梁颖张永裕刘婷智 摘要 目的：评价口服长春瑞滨联合顺铂和静滴长春瑞滨联合顺铂治疗局部晚期或转移的非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）的疗效， 分析两组患者的无进展生存期、毒性反应以及治疗的安全性。方法：符合入组标准的患者按ｌ：１比例随机分配到口服长春瑞滨联 合顺铂的试验组和静滴长春瑞滨联合顺铂的对照组。两组均接受每３周一次的化疗方案。第一疗程中口服长春瑞滨按６０ｍｇ／ｍ ， ｄ１、ｄ８，静滴长春瑞滨按２５ｍｇ／ｍ ，ｄｌ、ｄ８，顺铂均按８０ｍｇ／ｍ ，ｄｌ。若第一疗程中未出现严重的血液学毒性，第二疗程开始１：２服长春 瑞滨的剂量增加至８０ｍｇ／ｍ ，静滴长春瑞滨的剂量增至３０ｍｇ／ｍ。。按ＲＥＣ１ＳＴ标准评价肿瘤缓解情况，按ＮＣＩ—ＣＴＣ２．０版本评价毒 性分级。结果：中山大学肿瘤防治中心共入组３９例合格受试者，试验组１９例，对照组２Ｏ例，两组受试者在性别、年龄、ＫＰＳ评分、 临床分期、组织学类型及吸烟状况是均衡的．．采用意向性人群分析方法 试验组和对照组的客观缓解率分别为３１．６％和４２．１％ （Ｐ＝０．７３７），临床获益率分别为５２．６％和６８．４％（Ｐ－－０．５０８），中位无进展生存期分别为８５天和１１５天（Ｐ＝０．７０５） 两组主要的毒性反 应均为中性粒细胞减少症、贫血、胃肠道反应、静脉炎。对照组２级静脉炎发生率明显高于试验组（６８．４％ｖｓ ２１．１％），差异有统计 学意义（Ｐ＝０．００８）。其他的不良反应和Ⅲ～Ⅳ度的不良反应两组受试者未观察到有统计学差异 ．结论：口服长春瑞滨联合顺铂 与静滴长春瑞滨联合顺铂的方案在治疗晚期非小细胞肺癌的疗效相似，毒副作用减轻，值得开展更大规模Ⅲ期，临床研究进一步 评价口服长春瑞滨在亚洲人群中的疗效和毒性 关键词 非小细胞肺癌 长春瑞滨 化学治疗 ｄｏｉ：１０．３９６９￣．ｉｓｓｎ．１ ０００—８ １ ７９．２０ １ Ｏ．１ ４．０１ ２ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｏｒａｌ Ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ ｐｌｕｓ Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ｉｎ Ｕｎｒｅｓｅｃｔａｂｌｅ Ｌｏｃａｌｉｚｅｄ ｏｒ Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ Ｎｏｎ－Ｓｍａｌｌ Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ（ＮＳＣＬＣ）：Ａ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ Ｓｔａｇｅ－ⅡＣｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＬＩＵ Ｄｏｎｇｙｉｎｇ，ＷＵ Ｈａｉｙｉｎｇ，ＺＨＡＮＧ Ｌｉ，ＬＩＡＮＧ Ｙｉｎｇ，ＺＨＡＮＧ Ｙｏｎｇｙｕ，ＬＩＵ Ｔｉｎｇｚｈｉ Ｃ０ｒｒｅｓｐ０ｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：ＷＵ Ｈａｉｙｉｎｇ；Ｅ—ｍａｉｌ：ｄｒｗｕｈｙ＠１６３．ｃｏｍ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ Ｓｕｎ Ｙａｔ－Ｓｅｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ ５１ ００６０，Ｃｈｉｎａ Ｓｔａｔｅ Ｋｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｉｎ Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｃｈｉｎａ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ ５１００６０，Ｃｈｉｎａ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｏｒａｌ ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ ｐｌｕｓ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ａｎｄ ＩＶ ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ ｐｌｕｓ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ｉｎ ａｄ－ ｖａｎｃｅｄ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ（ＮＳＣＬＣ），ａｎｄ ｔｏ ａｐｐｒａｉｓｅ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ—ｆｒｅｅ ｓｕｗｉｖａｌ，ｔｏｘｉｃｉｔｙ，ａｎｄ ｔｈｅ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｂｏｔｈ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｈｏ ｍｅｔ ｔｈｅ ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｗｅｒｅ ｒａｎｄｏｍｌｙ（１：１）ａｓｓｉｇｎｅｄ ｔｏ ｔｈｅ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｇｒｏｕｐ ｗｉｔｈ ｏｒａｌ ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ ｐｌｕｓ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ（ａｒｍ Ａ）ｏｒ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ ｗｉｔｈ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ（ｆＶ）ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ ｐｌｕｓ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ（ａｒｍ Ｂ１．Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｉｎ ｂｏｔｈ ｔｈｅ ｇｒｏｕｐｓ ｗｅｒｅ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｔｗｏ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｒｅｇｉｍｅｎｓ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｏｎｃｅ ｅｖｅｒｙ ３ ｗｅｅｋｓ．Ｉｎ ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ｃｏｕｒｓｅ ｏｆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｔｈｅ ｏｒａｌ ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ ｗａｓ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｅｄ ａｔ ａ ｄｏｓｅ ｏｆ ６０ ｍｇ／ｍ ｏｎ ｄａｙ １ ａｎｄ ８，ｗｈｉｌｅ ｔｈｅ ｉＶ ｖｉｎｏｒｅｌ－ ｂｉｎｅ ｗａｓ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｅｄ ａｔ ａ ｄｏｓｅ ｏｆ ２５ ｍｇ／ｍ ｏｎ ｄａｙ １ ａｎｄ ８．Ｉｎ ｂｏｔｈ ｇｒｏｕｐｓ，ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ｗａｓ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｅｄ ａｔ ｔｈｅ ｄｏｓｅ ｏｆ ８０ ｍｇ／ｍ ｏｎ ｄａｙ １．Ｉｎ ｔｈｅ ｓｅｃｏｎｄ ｃｏｕｒｓｅ ｏｆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｔｈｅ ｄｏｓｅ ｏｆ ｏｒａｌ ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ ｗａｓ ｒａｉｓｅｄ ｕｐ ｔｏ ８０ ｍｇ／ｍ ａｎｄ ｔｈｅ ＩＶ ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ ｗａｓ ｒａｉｓｅｄ ｔｏ ３０ ｍｇ／ｍ ｆｏｒ ｔｈｅ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｃｙｃｌｅｓ，ｉｆ ｎｏ ｓｅｖｅｒｅ ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｗａｓ ｆｏｕｎｄ ｉｎ ｔｈｅｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ． Ｔｕｍｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｒａｔｅ ｗａｓ ａｐｐｒａｉｓｅｄ ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ ＲＥＣＩＳＴ ｃｒｉｔｅｒｉａ，ａｎｄ ｔｈｅ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｇｒａｄｉｎｇ ｗａｓ ａｐｐｒａｉｓｅｄ ｂａｓｅｄ ｏｎ ＮＣＩ—ＣＴＣ Ｖｅｒｓｉｏｎ ２．０．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ａ ｔｏｔａｌ ｏｆ ３９ ｅｌｉｇｉｂｌｅ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｗｅｒｅ ｅｎｒｏｌｌｅｄ ｉｎ ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ Ｓｕｎ Ｙａｔ－Ｓｅｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， ｗｉｔｈ １ ９ ｉｎ ｔｈｅ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｇｒｏｕｐ ａｎｄ ２０ ｃｏｎｔｒｏｌｓ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｇｅｎｄｅｒ，ａｇｅ，ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｓｔａｔｕｓ，ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｔａｇｅ。 ｈｉｓｔｏ—ｔｙｐｅｓ ａｎｄ ｓｍｏｋｉｎｇ ｓｔａｔｕｓ ｗｅｒｅ ｂａｌａｎｃｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｏｆ ｂｏｔｈ ｇｒｏｕｐｓ．Ｄａｔａ ｗｅｒｅ ａｎａｌｙｚｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ－ｔｏ—ｔｒｅａｔ ｍａｎｎｅｒ．Ｔｈｅ ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ ｒａｔｅ ｗａｓ ３１．６％ａｎｄ ４２．１％（Ｐ＝Ｏ．７３７），ａｎｄ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｂｅｎｅｆｉｔ ｒａｔｅ ｗａｓ ５２．６％ａｎｄ ６８．４％ （Ｐ＝－０．５０８）ｉｎ ａｒｍ Ａ ａｎｄ Ｂ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｔｈｅ ｍｅｄｉａｎ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ—ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｗａｓ ８５ ａｎｄ １ １ ５ ｄａｙｓ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｉｎ ａｒｍ Ａ ａｎｄ Ｂ（Ｐ＝Ｏ．７０５）．Ｔｏｘｉｃ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｂｏｔｈ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎｃｌｕｄｅｄ ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉａ，ａｎｅｍｉａ，ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｐｈｌｅｂｉｔｉｓ． Ｇｒａｄｅ－２ ｐｈｌｅｂｉｔｉｓ ｎｏｔａｂｌｙ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｉｎ ａｒｍ Ｂ ｆ６８．４％ｖｓ．２１．Ｏ％），ｗｉｔｈ ａ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｄｉｆｅｒｅｎｃｅ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｔｗｏ ｇｒｏｕｐｓ ｆＰ＝－０．００８）．Ｎｏ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｄｉｆｅｒｅｈｃｅｓ ｗｅｒｅ ｆｏｕｎｄ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｏｔｈｅｒ ａｄｖｅｒｓｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ａｎｄ ｇｒａｄｅ－Ｉｌｌ～Ⅳｕｎ－ 作者单位：华南肿瘤学国家重点实验室，中山大学肿瘤防治中心内科（广州市５１００６０） 通讯作者：吴海鹰ｄｒｗｕｈｙ＠１６３．ｎｅｔ 笙笙 ！鲞笺Ｉ 旦里长春瑞邃联苣 铂璺静通长春瑞滨联合顺铂治疗局部晚期或转移的非小细胞肺癌的Ⅱ期临床研究８２１ ｔｏｗａｒｄ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ２ ｇｒｏｕｐｓ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｏｒａｌ ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ ｐｌｕｓ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ｒｅｇｉｍｅｎ ｉｓ ｓｉｍｉｌａｒ ｔｏ ｔｈａｔ ｏｆ ｔｈｅ ＩＶ ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ ａｎｄ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ｒｅｇｉｍｅｎ ｉｎ ｔｈｅ ｃａｓｅｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ（ＮＳＣＬＣ）． Ｔｈｅ ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｎｏｎ—ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｗｅｒｅ ｌｏｗｅｒ ｉｎ ｔｈｅ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｇｒｏｕｐ ｔｈａｎ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌｓ．Ａ ｌａｒｇ－ ｅｒ—ｓｃａｌｅ ｐｈａｓｅ一Ⅲｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｔｕｄｙ ｉｓ ｎｅｅｄｅｄ ｔｏ ｆｕｒｔｈｅｒ ｅｖａｌｕａｔｅ ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ｏｒａｌ ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ ｉｎ Ａｓｉａｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｋｅｙｗｏｒｄｓ Ｎｏｎ・－ｓｍａｌｌ－・ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ；Ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ；Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ 长春瑞滨是二代长春花碱类药物，联合顺铂用 药具有协同作用，静滴长春瑞滨联合顺铂已成为治 疗晚期非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）的一线标准方案。然 格：２０ｍｇ／瓶。 １．３．２ 口服长春瑞滨 在第１疗程的第１、８ｄ口服 ６０ｍｇ／ｍ。的长春瑞滨。根据血液耐受性，从第２疗程 而静脉用药对血管刺激性大，为了减少静脉制剂的 副作用，法国皮尔法伯公司研制出口服制剂，药代动 力学研究表明口服制剂的生物利用度接近４０％ 。］。 欧美的临床研究证实了口服长春瑞滨６０～８０ｍｇ／ｍ 的疗效与静滴２５～３０ｍｇ／ｍ 治疗ＮＳＣＬＣ的疗效相似， 毒副作用减轻 ， ，可以代替静滴长春瑞滨作为治疗 ＮＳＣＬＣ的一线药物。为了验证口服制剂在中国人群 中的疗效及副反应，经ＳＦＤＡ批准，自２００８年１月始， 由中山大学肿瘤防治中心牵头，联合同内共６家医院 进行了口服长春瑞滨联合顺铂和静滴长春瑞滨联合 顺铂的Ⅱ期临床试验。现将我中心结果报告如下。 １材料与方法 １．１临床资料 １．１．１入组标准人组病例为中国人群；年龄１８～ ７５岁，超过６５岁以上者不能有３种以上影响心、肺、 肝、肾功能的并发症；组织学或细胞学检查（细针抽 吸）证实患有非小细胞肺癌，ⅢＢ期、Ⅳ期或任何阶段 的延迟复发导致肿瘤不可切除者；ＫＰＳ评分≥８０分； 预期寿命≥１２周；良好的骨髓、肝、肾功能：中性粒细 胞＞１２．０ｘ１０ ／Ｌ，血小板≥１００ｘ１０ ／Ｌ，血红蛋白＞１ Ｉｇ／ｄｌ； 总胆红素≤１．５ｘＵＬＮ，转氨酶＜２．５ｘＵＬＮ，碱性磷酸酶 ＜５ｘＵＬＮ；肌酐≤ＵＬＮ；以前未进行过全身化疗或免疫 治疗或放疗后存在可测量病灶且符合标准；有生育 能力的采取有效的避孕措施；签署知情同意书。 １．１．２退出或研究终止出现疾病进展的证据；受 试者以任何理由决定退出；出现无法接受的严重不 良事件；按照方案确定入选病例时出现错误；受试者 或研究者出现严重的方案违背；失访。 １．２研究设计 本研究为开放性、多中心、随机（１：１）对照的Ⅱ 期临床研究，根据研究中心和疾病分期（ｍＢ，ＩＶ或复 发）进行分层，所有符合入组条件的患者随机分成 两组。 １＿３研究治疗及方案调整 １．３．１药品及规格长春瑞滨注射液和长春瑞滨胶 囊均由皮尔法伯制药公司生产，规格分别为１ＯｒａＬ／瓶 和２０ｒａｇ／粒或３０ｍｇ／粒；顺铂由齐鲁制药公司生产，规 开始长春瑞滨的剂量升至８０ｍｇ／ｍ 。若患者体表面 积＞２ｍ ，按２ｍ 计算剂量。给药前（第８ｄ）给予５一ＨＴ。 拈抗剂进行止呕治疗，胶囊饭后即刻吞服，避免咀嚼。 １．３．３静滴长春瑞滨在第１疗程的第１、８ｄ静滴 ２５ｍｇ／ｍ 长春瑞滨＋５０ｍＬ生理盐水，静滴６～８ｒａｉｎ，给 药前（第８ｄ）予预防性止呕处理。根据血液耐受性， 从第２疗程开始长春瑞滨的剂量升至３０ｍｇ／ｍ 。若患 者体表面积＞２ｍ ，按２ｍ 计算剂量。 １．３．４顺铂给药方法顺铂在每３周的第１ｄ静滴给 药，每次为８０ｒａｇ／ＨＩ ＋５００ｍＬ生理盐水在长春瑞滨给 药后静滴３ｈ，根据研究中心在给药前１ｄ（ｄ０）开始水 化至给药后的２ｄ（ｄ２），并在给药前予预防性止呕治疗。 １．４研究中的评估 治疗期为随机日至最后一次给药结束后的 ３０ｄ。每个疗程第１ｄ给药前２４ｈ内需全面体格检查 及血常规、血生化检查，第８ｄ给药前的２４ｈ内查血常 规；每疗程记录不良反应及合并用药；每２个疗程结 束后进行疗效评估，如果出现客观缓解（ＣＲ＋ＰＲ），需 在４周内对其进行重新评估以确认客观缓解。 １．５研究终点 主要研究终点为客观缓解率，次要评价指标为 临床获益率、无进展生存期（ＰＦＳ）及毒性评价。客观 缓解率定义为完全缓解（ＣＲ）和部分缓解（ＰＲ）的病 例所占的比例；临床获益率定义为客观缓解病例加 稳定（ＳＤ）病例数所占的比例；无进展生存期定义为 从随机分组之日开始，直到疾病进展或者进行其他 治疗（更改化疗方案、靶病灶部位放疗）或患者死亡 （无论死亡原因）。 １．６统计学方法 所有数据均采用ＳＰＳＳ１６．０进行统计处理，所有 统计检验均采用双侧检验，Ｐ≤０．０５为有统计学意 义。率的比较采用用）（ 检验或精确概率法，采用Ｋａ ｐｌａｎ—Ｍｅｉｅｒ方法计算无进展生存期，并采用Ｌｏｇ—ｒａｎｋ 方法进行假设检验。 ２结果 ２．１研究病例的一般情况 中山大学肿瘤防治中心内科共人组３９例合格受 试者，试验组１９例，对照组２０例，对照组第１例仅接 受第１疗程第１ｄ化疗，采用意向性人群分析时被剔 除。两组受试者的基本临床特征详见表１，数据表明 在性别、年龄、ＫＰＳ评分、临床分期、组织学类型及吸 烟状况方面，试验组和对照组分布均衡，均有良好的 可比性 表１ 两组受试者的临床特征例（％） ２．３疗效 试验组和对照组的客观缓解率分别为３１．６％和 ４２．１％（Ｐ＝Ｏ．７３７）、临床获益率（ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ）分别为 ５２．６％和６８．４％（Ｐ＝０．５０８）、无进展生存期分别为８５ｄ （９５％ＣＩ：７４～１４８ｄ）和１１５ｄ（９５％ＣＩ：９９～１３ｌｄ）（Ｐ ０．７０５）。总中位生存时间，在随访期问两组均未观察 到。两组受试者的中位无进展生存期曲线见图１。 １．０ Ｔａｂｌｅ １ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ２ ｇｒｏｕｐｓ（％１ ０盘 ０．６ ．【吐 ０ ０．４ ０ ２ ０．０ ０ ｌＯ０ ２００ ３００ ４００ 时间（天） 图１ 两组受试者的中位无进展生存时问 Ｆｉｇｕｒｅ １ Ｍｅｄｉａｎ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ～ｆｒｅｅ ｓｍｗｉｖａｌ ｃｕｒｖｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ２ ｇｒｏｕｐｓ ２．４不良反应 两组受试者的主要不良反应见表２。试验组未 ２．２治疗情况 ３８例受试者，试验组和对照组各１９例。试验组 发生严重不良事件（ｓｅｒｉｏｕｓ ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔ，ＳＡＥ），对照 组有３例发生ＳＡＥ；两组均未观察到治疗相关死亡。 和对照组分别有】８例和１３例第２疗程开始增加剂 量；试验组和对照组接受的总疗程分别为６２个和６４ 个；平均疗程数分别为３．３个和３．４个。两组受试者 中位随访时间为７．０个月。 对照组静脉炎发生率显著高于试验组，差别有统计 学意义；１～２级腹痛、腹泻发生率试验组高于对照 组，但无统计学意义。其余不良反应及Ⅲ～Ⅳ度的 不良反应两组受试者未观察到有统计学意义。 表２两组受试者的不良反应例（％） Ｔａｂｌｅ ２ Ａｄｖｅｒｓｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ２ ｇｒｏｕｐｓ ｆ％） 白细胞减少 ０．８８２ ７（３６．８） ｌ２（６３．２） １（５７．９） １５（７８．９） 中性粒细胞减少 贫血 血小板下降 食欲不振 恶心 呕吐 ｌ｜０ｏｏ 幔３０５ ２（１０．６） Ｏ ３（１５．９） Ｏ Ｏ ０ １Ｏ（５２．６） ￣２（６３．２） １２（６３．２） Ｏ Ｏ １０（５２．６） ０ ０ 腹泻 腹痛 神经性便秘 口腔黏膜炎 静脉炎 脱发 Ｏ Ｏ １（５．３） ０ ０ １（５ ３） ０ ０ ２０１０，／－［： ３７巷第ｌ４期 口服长春瑞滨联合顺铂与静滴长春瑞滨联合 铂治疗局部晚期或转移的非小细胞肺癌的Ⅱ期临床研究８２３ 呃逆 感染 ＦＮ￥ 中性粒细胞减少症性感染（感染合并３或４级中性粒细胞减少症）； 发热性ｌ｛１＿｝生粒细胞减少症（体温＞３８￣Ｃ，并发４缄中性粒细胞减少症） Ｏ ０ ３讨论 ６０ｍｇ／ｍ 的剂量升至８０ｍｇ／ｍ 的剂量中，上述现象例 晚期非小细胞肺癌的治疗仍以全身治疗为主， 数明显减少，这可能与口服制剂吸收率受诸多因素 含铂双药化疗方案仍然是标准一线治疗。多项Ⅲ期 临床研究表明静推长春瑞滨联合顺铂（ＮＰ）每３～４周 方案治疗晚期非小细胞肺癌的疗效为２５％～３８％，与 其他含铂双药方案的疗效相似 ；然而在临床上ＮＰ 方案治疗晚期ＮＳＣＬＣ的使用率仍然比紫杉烷类联合 顺铂少，一方面在于需要ｔ１１、ｄ８两次给药，延长了住 院时间；更重要的是因为静脉制剂对血管刺激性大，∞ 一 一 即使在预防性用药后也容易产生静脉炎，影响患者 的生存质量及后继治疗。口服制剂解决了上述问 题。欧美的Ⅱ期临床研究已证实口服制剂与静脉制 Ｏ Ｏ Ｏ 剂的疗效相似，联合顺铂治疗晚期ＮＳＣＬＣ的疗效也 相似，客观缓解率为２３％～３７．５％，中位无进展生存 期为３．２～５．６个月，中位生存期为９．３～１ １．２个月，口 服给药更为方便且不良反应更轻 。这项研究的目 的是根据肿瘤缓解率评估两种长春瑞滨制剂给药方 ““ Ｏ 式（口服与静脉）分别联合Ｉｄ，￣ｌ治疗巾国患者的疗效 及安全性。 本研究的试验组与对照组的客观缓解率分为 ３１．６％和４１．２％，无进展生存期分别为８５ｄ（２．８个月） 一 一 一和１１５ｄ（３．８个月），二者差异均无统计学意义。这可 能与本巾心人组例数少，在试验预先设定的仪≤０．２０ 的情况下，无法观察到统计学意义，进一步的结果有 待全国多中心统计后另行报告。两组中位随访时间 为７．０个月，尚未观察到两组的中位生存期。两组的中 位生存期及１年、２年的生存率有待进一步随访观察。 长春瑞滨的主要剂量限制性毒性为中性粒细胞 减少症，其他常见的有轻中度贫血以及恶 ｂ／ｎｌ￣吐、神 经性便秘等消化道反应；静脉制剂出现静脉炎发生 率较高，口服制剂腹泻发生率较高。静脉制剂的推 荐剂量为２５～３０ｍｇ／ｍ ；口服制剂的推荐量为６０～ ８０ｍｇ／ｍ 。本研究中，我们观察到对照组ＩＩＩ～ＩＶ度的 白细胞及粒细胞缺乏发生率较试验组高，尤其是当 剂量从２５ｍｇ／ｍ。上升至３０ｍｇ／ｍ 时明 ，且对照组３例 ＳＡＥ均在升高剂量后发生；虽然两组的ＩＩＩ～ＩＶ度骨 髓抑制无统计学意义，但可能提示我们巾国肺癌患 者对３０ｍｇ／ｍ。的长春瑞滨静脉制剂耐受性较差，作者 建议临床应用剂量为２５ｍｇ／ｍ 。而口服制剂在从 影响，导致患者的血药浓度比静脉制剂低，这也可能 是试验组的有效率比对照组低的原因。本研究中， 对照组有较严重的静脉炎，差异有统计学意义；试验 组腹泻发生率较高，但差异无统计学意义；其他的不 良反应两组发生率相似，差异均无统计学意义。从 安全性方面来说，口服长春瑞滨联合顺铂的不良反 应与静推长春瑞滨联合顺铂的不良反应相似，毒副 作用减轻。 综上所述，口服长春瑞滨联合顺铂与静滴长春 瑞滨联合Ｉｂｑ￣ｉｌ治疗中国晚期ＮＳＣＬＣ患者的疗效相 似，安全性良好，可显著降低静脉炎的发生率，值得 开展进一步临床研究加以证实。 参考文献 １ Ｍａｒｔｙ Ｍ，Ｆｕｍｏｌｅａｕ Ｐ，Ａｄｅｎｉｓ Ａ．ｅｔ ａ１．Ｏｒａｌ ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ ｐｈａｒｍａｃｏ— ｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ａｂｓｏｌｕｔｅ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｓｔｕｄｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｏｌｉｄ ｔｕ— ｍｏｒｓ［Ｊ］．Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ，２００１，１２（１１）：１６４３－－１６４９． ２ Ｄｅｐｉｅｒｒｅ Ａ，Ｆｒｅｙｅｒ Ｇ，Ｊａｓｓｅｍ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｏｒａｌ ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ：ｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｐｒｏｆｉｌｅ［Ｊ］．Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ，２００１，１２（１２）：１６７７－－１６８１． ３ Ｌｕｓｈ ＲＭ，ＭｃＣｕｎｅＪＳ，Ｔｅｔｔｅｈ Ｌ，ｅｔ ａｔ．Ｔｈｅ ａｂｓｏｌｕｔｅ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｏｒａｌ ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅ— ｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００５，５６（６）：５７８－５８４． ４ Ｂｏｕｒｇｅｏｉｓ Ｈ，ＶｅｒｍｏｒｋｅｎＪ，Ｄａｒｋ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｏｒａｌ ｖｅｒｓｕｓ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｄｏｓｅ ｏｆ ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ ｔｏ ａｃｈｉｅｖｅ ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ ｂｌｏｏｄ ｅｘｐｏ— ｓｕｒｅｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｕｒｓ［］］．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａ— ｃｏｌ，２００７，６０（３）：４０７－－３１３． ５ Ｔａｎ ＥＨ，ＲｏｌｓｋｉＪ，Ｇｒｏｄｚ￣Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｇｌｏｂａｌ Ｌｕｎｇ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｂｒａｎｃｈ ｔｒｉａｌ ３（ＧＬＯＢ３）：ｆｎｉａｌ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｍｕｌｔｉｎａｔｉｏｎａｌ ｐｈａｓｅ ＩＩＩ ｓｔｕｄｙ ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ ｏｒａｌ ａｎｄ ｉ Ｖ．ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ ｐｌｕｓ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ｖｅｒｓｕｓ ｄｏｃｅｔｍｘｅｌ ｐｌｕｓ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ａｓ ｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎｏｎ－－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ，２００９，２０（７）：１２４９－－１２５６． ６ Ｆｏｓｓｅｌｌａ Ｆ，ＰｅｒｅｉｒａＪＲ，ｖｏｎ ＰａｗｅｌＪ，ｅｔ ａ１．Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｍｕｌｔｉｎａｔｉｏｎ— ａｌ，ｐｈａｓｅ ＩＩＩ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ｐｌｕｓ ｐｌａｔｉｎｕｍ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ ｖｅｒｓｕｓ ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ ｐｌｕｓ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ｆｏｒ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎｏｎ－－ｓｍａｌｌ—ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ： ｔｈｅ ＴＡＸ ３２６ ｓｔｕｄｙ ｇｒｏｕｐ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２００３，２１（１６）： ３０１６－－３０２４． ７ Ｇｅｏｒｇｏｕｆｉａｓ Ｖ，Ａｒｄａｖａｎｉｓ Ａ，Ｔｓｉａｆａｋｉ Ｘ，ｅｔ １ａ．Ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ ｐｌｕｓ ｃｉｓ ｐｌａｔｉｎ ｖｅｒｓｕｓ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ｐｌｕｓ ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ Ｃａｘｌｃｅｒ：ａ ｐｈａｓｅⅢｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｔ￣．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２０９５，２３（１３）：２９３７－－２９４５． ８ Ｒａｍａｌｉｎｇａｍ Ｓ，Ｂｅｌａｎｉ Ｃ．Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎｏｎ——ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ ［Ｉ］．Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，２００８，１３ Ｓｕｐｐｌ ｌ：５－１３． ８２４ ９李立涛，王国肿瘤临 巍，邓燕明 自类为基础的３种化疗方案治疗晚期非小 ２０１０年第３７卷第ｌ４期 （２００９－－１１－－１９收稿）（２ＯｌＯ一０３＿２Ｏ修回） （郑莉校对） 一 ｃａｎｃｅｒ［］］．Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ，２００３，１４（１１）：１６３４－１６３９． 细胞肺癌Ⅱ］．中国癌症杂志，２００４，１４（４）：３４８－－３５０． １０Ｊ￣ｓｓｅｍＪ，Ｋｏｓｍｉｄｉｓ Ｐ，Ｒａｍｌａｕ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｏｒａｌ ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｉｔｏｎ ｗｉｔｈ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ：ａ ｎｏｖｅｌ ａｃｔｉｖｅ ｒｅｇｉｍｅｎ ｎ ｉａｄｖａｎｃｅｄ ｎ【）Ｉ１＿＿ｓｍａｌ】—ｃｅⅡｌｕｎｇ ・病例报告与分析。 原发性食管小细胞神经内分泌癌１例 桑斌杰 关键词食管神经内分泌癌 小细胞神经内分泌癌有确诊意义ｎ ］。 但由于曰前食管（胃）镜以及食管拉网、纤维食管镜毛刷 细胞学检查的诊断难度较大，而且取材普通病理检查误诊率 较高。本例曾行３次胃镜检查，特别是在第二次胃镜检查中 由于咬检组织标本不足而至免疫组化染色检查失败，再行第３ 次胃镜检查咬取标本行免疫组化检查才得以确诊，所以在今 ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００—８１７９．２０１０．１４．０１７ 患者男，７５岁。主因进食下咽不顺６个月于２００８年６月 １５日入院。患者于６个月前无诱 地出现进食时下叫不顺， 哽咽感，不伴有前胸及后背部疼痛，无反酸、嗳气，无声音嘶 哑。发热症状，无消瘦。行胃镜检查，提示“食管炎症”，给予 对症治疗后症状未见明显好转。转解放军总医院行胃镜检 查：食管距门齿３１～３７ｃｍ前壁见隆起溃疡型肿物，表面不规 则，组织脆，有厚白苔，胃窦可见花斑样充ｌ血，散在斑片状陈旧 性出血。咬检病理检查，提示食管组织异常增生，由于咬检组 织较少，免疫组化检查失败，于１周后再次胃镜咬检组织，行 后胃镜咬检组织标本时要格外注意，尽量定位准确并取足标 本，以免延误诊断。由于本病的特点是生长快、恶性程度高、 易复发及远处转移。所以总的预后差，患者多在１年内死 亡。所以关于本病的治疗和预后多数学者倾向于局限期患者 应采用手术治疗为主并辅以化疗或放疗（而且辅助化疗的作 用尤为重要）的综合治疗 ＿ 。但由于当前文献对本病的报道 多为病例报告，所以对于治疗规范尚未达到共识。从本例治 疗的结果看，患者年龄较大，未采取手术治疗而积极应用放 免疫组化染色示：癌细胞ＣＫ（＋），ＡＥＩ（＋），ＣＤ５６（＋），ｓｙｎ（＋）， ｐ６３（一），Ｓ－１００（一）。符合食管小细胞神经内分泌癌。于河北医 科大学附属第四医院行三维适形放疗，处方剂量６ ０００ｃＧｙ／３０次， 放疗期间给予单药替加氟２个疗程。放疗结束后复查胸部ＣＴ 及食管钡餐造影检查示病变较前有所缩小。２个月后在河北 医科大学附属第四医院和我院行ＣＡＦ方案化疗，共计６个疗 程。期间于病后１ １个月因有侧腹股沟斜疝存我院行无张力 疗、化疗等综合治疗对延长患者生存期有一定的作用。本例 的生存期已达２２个月，而且在病后１１个月期间行无张力斜疝 修补术。对本病的及早发现是提高生存率的关键，治疗多采 用以手术为主的综合治疗。所以我们认为对于病变局限且无 远处转移证据的患者，应做手术切除并辅以化疗和放疗；对已 有纵隔、锁骨上等区域淋巴结转移和（或）肿瘤有外侵者，应行 放疗加化疗；对于一般情况较差，病情较晚，不宜行手术或不 能耐受手术或化疗者，可以选择放疗。 参考文献 ｌ 向家鹏，刘斯润．原发性食管小细胞神经内分泌癌一例Ⅱ］．暨南大学 学报（医学版），２００８，２９（６）：６２３－－６２４． 疝修补术，术后恢复顺利。随访至今患者健在，生存质量尚Ｉ１丁。 小结食管癌中以鳞状上皮癌最为常见，少数为腺癌， 而小细胞神经内分泌癌是比较罕见的。至２００７年全世界食 管小细胞神经内分泌癌报道不到３００例 。原发性食管小细 胞神经内分泌癌亦称食管燕麦细胞癌或小细胞未分化癌，属 于高度恶性的神经内分泌肿瘤。南于神经内分泌细胞具有摄 取胺前体及脱羧功能（ａｍ ｉｎｅｐｒｅｅｕｒｓｏｒ ｕｐ ｔａｋｅ ａｎｄ ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌ— ａｔｉｏｎ，ＡＰＵＤ），并合成和分泌胺及多肽激素，因此曾将其统称 为ＡＰＵＤ细胞，由此类细胞发生的肿瘤也称为ＡＰＵＤＯＭＡ，此 类细胞在形态和功能上，兼有神经细胞和传统的内分泌细胞 ２卢绪箐，孔颖泽，王建华．原发性食管小细胞癌的研究进展【『］．世界华 人消化杂志，２００９，（３４）：３５１９－－３５２３． ３仲建全，陈光祥，唐光才．食管小细胞神经内分泌癌１例Ⅱ］．中国医学 影像技术，２００９，２５（３）：４０４． 的表现，因此统称为神经内分泌细胞。目前对于神经内分泌 癌的起源尚不清，有人认为起源于神经嵴嗜银细胞，亦有人认 为起源于内胚层多潜能原始干细胞，然而目前多数学者认为 来自于后者 ］。 ４宋５朱岩，王绿化，赫江，何金涛，李捷，等．１５１例食管小细胞癌的治疗与预后分析 强．５Ｏ例原发性食管小细胞癌的临床特点和综 【ＪＪ．犏症，２００９，２８￣）：３０３－－３０７， 合治疗册．中围肿瘤临床，２００７，３４（８）：４４４—４４６． ６赵献军，刘志才，赵献云，等．４５例食管小细胞癌治疗及预后分析Ⅱ】． 中闰肿瘤，２００７，１６（２）：８１－－８２． 本病多见于中老年人，可发生于食管的任何部位，以中 段多见，临床ｘ线检查、ＣＴ检查及术后标本均与常见食管癌无 明显的区别。因此诊断主要依靠病理组织学检查，特别是免 疫组化及电镜检查，电镜观察到神经内分泌颗粒对诊断食管 作者单位：涿州市华丰医院（河北省涿州市０７２７５０） 通讯作者：桑斌杰ｚｚｈｆｙｙ＠１６３．ｃｏｍ （２ＯｌＯ—Ｏ２—ｌ２２收稿）（２０１０一Ｏ４—＿２０修回） （杨红欣校对）