Ｃｈｉｎｅｓｅ．１ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄ ｒｕｇｓ ２０１６，２５（２４） 飘 黼 ｜ ｌ‘＿＿一…～ｊ，……．． 创新药物临床试验风险与受试者保护 钟皎，王丽萍 （南京医科大学附属无锡第二医院药剂科，无锡２１４００２） ［摘要］ 创新药物的临床试验因探索性强、技术复杂而致其高风险和风险多元化。目前，创新药物的 快速发展使中国的临床试验面临诸多考验，尤其是如何规避试验风险、保护受试者的安全和权益方面的问 题。本文主要从临床试验实施的环境和人员、方案设计、伦理审查、安全性监察、损害补偿等方面谈如何加强 对受试者的保护。 ［关键词］ 创新药物；临床试验风险；规避风险；受试者安全；受试者权益 ［中图分类号］Ｒ９６９ ［文献标志码］Ａ ［文章编号］１００３—３７３４（２０１６）２４—２８０４—０３ Ｒｉｓｋ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｏｆ ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｂｊ ｅｃｔｓ ＺＨＯＮＧ Ｊｉａｏ，ＷＡＮＧ Ｌｉ—ｐｉｎｇ （Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｗｕｘｉ Ｓｅｃｏｎｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｗｕｘｉ ２ １ ４００２，Ｃｈｉｎａ） ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｏｆ ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ ｄｒｕｇｓ ａｒｅ ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎｓ ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ ｃｏｍｐｌｅｘ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｔｈｕｓ ｈａｖｉｎｇ ｈｉｇｈ ａｎｄ ｄｉｖｅｒｓｅ ｒｉｓｋｓ．Ａｔ ｐｒｅｓｅｎｔ，ｔｈｅ ｒａｐｉｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ ｄｒｕｇｓ ｍａｋｅｓ Ｃｈｉｎａ’Ｓ ｒｅｓｅａｒｃｈｅｒｓ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｆａｃｅ ｍａｎｙ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ ｈｏｗ ｔｏ ａｖｏｉｄ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｔｒｉａｌｓ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｃｔ ｔｈｅ ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｂｅｎｅｆｉｔｓ ｏｆ ｓｕｂｊｅｃｔｓ． Ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ ｍａｉｎｌｙ ｄｉｓｃｕｓｓｅｓ ｈｏｗ ｔｏ ｓｔｒｅｎｇｔｈｅｎ ｔｈｅ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｅｒｓｏｎｎｅｌ， ｐｒｏｊｅｃｔ ｄｅｓｉｇｎ，ｅｔｈｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗ，ｓａｆｅｔｙ ｓｕｐｅｒｖｉｓｉｏｎ，ｄａｍａｇｅ ｃｏｍｐｅｎｓａｔｉｏｎ ａｎｄ ＳＯ ｏｎ． ［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］ ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ ｄｒｕｇｓ；ｒｉｓｋ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ；ｒｉｓｋ ｈｅｄｇｉｎｇ；ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｓｕｂｊｅｃｔｓ；ｒｉｇｈｔｓ ａｎｄ ｂｅｎｅｆｉｔｓ ｏｆ ｓｕｂｊｅｃｔｓ 药物临床试验是新药进入临床应用之前的一个 至关重要、必不可少的中心环节，其研究对象的特殊 １ 创新药物的临床试验风险 １．１创新药物临床试验风险的特点 创新药物的 性、收益和损失的不确定性等构成了其特殊的风险 性。２１世纪，我国“重大新药创制”科技重大专项实 施后，一方面，大大推动了我国创新药物的研究进 程，以仿制药物研发为主、临床试验以验证性研究为 临床试验是一种探索性较强的研究 ，其承担的风 险不仅高且多元化。首先，其最主要的风险来自于 药物本身，即能否将科学研究转化为受益于患者的 药物，将临床前的研究成果顺利转化到临床，让创新 药物的安全性与有效性被临床所接受，这是研究最 主要内容的时代逐渐向探索性强、风险性高、技术复 杂的创新药物临床试验新时期转变；另一方面，中国 的临床试验也将面临诸多考验，尤其急需在如何正 关键的问题。这不同于仿制药物的临床试验。仿制 药物的安全和疗效已经通过被仿制药进行了足够的 确评估临床试验风险、如何正确规避风险、真正从源 头上做到保护受试者等问题上累积经验和解决。本 文主要分析创新药物的临床试验风险，并探讨如何 规避风险，从而加强对受试者的保护。 验证，只需把控药物的生产技术和质量即可。第二， 临床试验方案设计的高难度和复杂性带来的高风 险。例如，０期临床试验对小范围人群进行“微剂 量”的探索研究；首次人体临床试验中起始剂量的 确定、剂量递增方案，安全性观察指标以及临床试验 终止标准等都是首创，不像验证性试验一样有可借 鉴的文献和方案。第三，伦理审查方面带来的风险。 ［作者简介］ 钟皎，女，硕士，副主任药师，主要从事医院药学研究。 联系电话：（０５１０）６８５６３４９６，Ｅ—ｍａｉｌ：ｚｈｏｎｇｌ１２＠１２６．ＣＯＢ。 ２８０４ 中国新药杂志２０１６年第２５卷第２４期 随着科学技术的发展及研究日益复杂，伦理需要审 查的临床试验范围不断拓宽，待审查的方案设计复 杂、技术性高。由此可知，审查过程中对研究风险／ 受益的判定，以及能否确保风险已在可能的范围内 最小化，做到从根本上保护受试者的权益，成为新时 期伦理审查面临的挑战。第四，研究团队带来的风 险。创新药物的临床试验更具新颖性和多样性，研 究过程中会出现较多不可预知的问题，这都要求研 究人员具备良好的研究素质和丰富的研究经验，合 理处置突发事件，协调临床试验的各个环节，确保受 试者的权益，顺利完成创新药物的临床研究。因此， 如何既能最大程度地规避风险，又能获得最大的研 究效果，是创新药物临床试验开展前需要认真思考 的首要问题。 １．２创新药物临床试验风险的评估 风险评估是 为了可以更好地进行风险干预，保证风险消减、控制 风险的范围和程度。创新药物因其独特性，在临床 试验开展前，对于它的了解还局限于临床前的动物 实验等资料，对在人体中的疗效和不良反应还处于 不确定状态。因此，在进行创新药物临床试验前，申 办方、研究者、伦理委员会等各方有责任充分预测和 评价药物的安全性和疗效，尤其是安全性，需要重点 预测不良反应的类型、发生程度、发生率等。它们的 预测可以充分参考来源于前期临床前关于药物自身 特性的研究、动物实验、人体细胞、组织、器官水平等 体外实验结果，以及结构类似的药物的临床试验数 据。目前，为了更好地评估创新药物的临床研究风 险，科研人员还会结合受试人群的个体因素、所处医 疗环境等方面的信息，通过充分运用统计学的方法 以及建立可信的数字评估模型对风险进行综合分 析、鉴别和评估 。上述方法是目前创新药物运用 较多的评判临床试验风险的方法，不仅可以减少主 观偏移，还可以提高决策的效率和方案的科学性、伦 理性，从而实现风险最小化的目标，保障受试者 权益。 ２ 规避风险和保障受试者权益 药物临床试验的风险是客观存在的，不以人的 意志为转移。由于风险是由许多因素引起的，因此 通过人为干预、加强风险管理、运用科学化的决策来 制定相关管理措施，可以尽可能地规避风险，实现风 险最小化，保护受试者权益。对于创新药物而言，尤 其要考虑试验的实施环境和人员、方案设计、伦理审 查、安全性监察、损害补偿等方面。 Ｃ ｈｉｎｅｓｅ ＪｏｕｒｎａＩ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄ ｒｕｇｓ ２０１６，２５（２４） ２．１ 实施环境和人员 对于开展创新药物临床试 验的医院，除了必须取得国家药物临床试验机构资 格外，还必须建立与创新药物相符的有效质量管理 体系。机构要明确其监管职责，加强监管力度，要建 立与创新药物临床试验相匹配的质控要点，做到每 次质控后有评估、有记录、有整改和反馈。临床试验 的开展严格遵循药物临床试验质量规范（ｇｏｏｄ ｃｌｉｎｉ－ ｃａ１ ｐｒａｃｔｉｃｅ，ＧＣＰ），及时修订各类管理制度、应急预 案、标准操作规程（ｓｔａｎｄａｒｄ ｏｐｅｒａｔｉｎｇ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ， ＳＯＰ），以保证临床试验规范、顺利地实施。另一方 面，机构也要加强对医院设备、场地、人员资质及培 训等方面的监管，从多方面提升机构承接和开展创 新药物临床试验的能力。 实施临床试验的主体主要是研究者，获得ＧＣＰ 培训证书是其开展临床试验的必备条件，同时，具有 丰富临床试验实施经验和合作精神的研究团队是试 验项目顺利开展、高质量完成的重要保证。在研究 启动前，组织启动培训会，注重培训效果，必要时可 以建立培训考核机制；明确研究团队的分工授权；注 重演练相关应急预案的处理流程，加强研究者应对 紧急事件的能力。在试验过程中，研究者要善于发 现各种可疑点和安全隐患，力求使受试者最大程度 受益和尽可能避免伤害，始终将受试者的安全、健康 和权益放在首位。 ２．２ 方案设计 科学的试验设计是消除偏见、正确 判断试验结果的保证，但与此同时也会给受试者带 来设计方面的风险，如参加试验的受试者会被随机 分配到试验组或安慰剂组，会因不能接受最终被证 明更为有效的治疗的风险或面临不治疗、延迟有效 治疗的风险等。因此，创新药物在方案设计时，尤其 要充分考虑排除对试验干预措施较为敏感或更易受 伤害的个体或群体参与试验；采用安慰剂对照的试 验，要有允许在无法忍受的症状发生时改用阳性药 物的治疗的措施；采用双盲研究的试验，要制定允许 破盲的机制，以便在试验过程中受试者状况恶化或 发生不良事件需要干预时，可以获知受试者接受的 是何种治疗。另外，需要建立提前终止研究的标准、 特殊操作的ＳＯＰ，尤其要注重设计结合该创新药物 特性的急救预案和急救ＳＯＰ等。方案设计的科学 性、严谨性是规避风险的重要措施之一，其设计始终 要建立在对受试者安全、健康和权利的考虑高于对 科学和社会利益的考虑之上，尽量避免将受试者暴 露于不必要的风险中。 ２８０５ 中国新药杂志２０１６年第２５卷第２４期 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ ２０１６，２５（２４） ２．３伦理审查我国创新药物蓬勃发展的形势，对 其临床试验伦理的审查能力提出了更高的要求。但 是，虽然目前药物临床试验机构都设置了伦理委员 会，对新药临床试验实行伦理审查，但是由于各中心 伦理审查水平参差不齐，导致部分中心对试验风险、 受试者的保护措施等方面的伦理审查不到位，尤其 是创新药物首次人体临床试验的伦理审查能力较为 欠缺，难以从伦理审查角度控制创新药物的临床试 验风险，无法保障受试者权益。基于此，建议对伦理 审查的资源进行整合，建立区域伦理委员会 ，让 其承担创新药物临床试验方案以及严重不良事件 （ｓｅｒｉｏｕｓ ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ，ＳＡＥ）等的伦理审查职能， 而各中心伦理委员会的职责可以重点放在审查本机 构的综合实力以及保障受试者的安全方面，双方各 司其职，最终获得与创新药物临床试验相匹配的伦 理审查能力，由此提高伦理审查的规范性和加强对 受试者的保护。 ２．４安全性监察 建立安全性监察是实现风险控 制的重要手段之一，在美国，要求任何存在明显风险 的试验必须设立数据安全监察委员会以避免受试者 蒙受潜在的试验风险。在中国，国际多中心临床试 验已经形成了较为完善的安全性监控组织，通过多 方面的组织机构协作，如研究者、申办方、资料监控 委员会等，从不同角度发挥安全监控作用，不断增强 临床试验的安全性。随着国家对药物临床试验监管 力度的加强，国内的新药临床试验实施的整体水平 也在不断提高，临床试验中研究者和申办者对不良 事件的监控意识也有所加强，监控措施也不断完善， 但是与创新药物要求的相匹配的安全性监察仍存在 差距。创新药物是一个全新的治疗药物，研究者对 它的认识较少，而试验的开展又分散在各个中心。 由于多方面原因，申办方缺乏对整个试验过程中出 现的所有不良事件进行系统的监控和建立科学的评 价机制。因此，在创新药物的临床试验中，尤其需要 有一个专门的组织机构对试验中所有不良事件进行 动态监控和及时汇总分析 。这种机构可以由临 床、统计学、伦理学专家等成员组成，对临床试验的 合理性进行评估，并根据申办方提供的资料，及时提 交安全性总结，预防不良事件的发生，即使发生也能 够快速反应，高效处置，从而充分保障受试者的权益 和安全。 ｒ ２８０６ 中国新药杂志２０１６年第２５卷第２４期 ２．５ 制定合理补偿机制 因试验药物在人体上使 用的安全性和有效性未知，受试者必然会在临床试 验过程中承担一定的风险。尤其对于创新药物，临 床试验的风险会加大，因此制定合理的补偿机制是 非常必要的。目前补偿的来源主要有２个，一是根 据临床试验协议规定由申办方提供，但是，对于风险 承担能力较弱的申办方，面对数额较大的赔偿事件 可能会无力赔偿，导致加重受试者的损害；另一个是 在项目开展前，强制要求申办方购买保险，一旦发生 药害事件，可以由保险公司补偿。但是，尽管申办者 办理了保险，仍会因保险公司对索赔条件进行重重 限制，致使受试者无法获得补偿。针对上述情况，有 学者提出可以效仿发达国家的救济基金补偿的形 式 ，即在全国范围内设立一个基金会，对临床试 验的药害事件进行补偿，此法既能及时给予受试者 获得补偿，又能降低申办方开发新药的风险，可作为 目前补偿来源的一个补充。因此，尽早建立完善的 社会保障机制体系或者合理的保险制度，是规避临 床试验风险的有效途径。 ３ 结语 我国药物临床试验尤其是创新药物临床试验发 展迅猛，创新药物的新颖性、多样性和不良事件的不 可预知决定了它的高风险性。为了有更多的创新药 物能够进入临床，给患者带来福音，提高人民的生活 质量，相关机构和人员不能回避或惧怕风险，应逐步 积累规避风险的经验，并建立健全相关的安全性监 察机构、完善各类补偿机制等，以适应创新药物临床 试验发展的要求，达到满足人民群众不断增长的用 药需求的最终目的。 ［ 参 考 文 献 ］ ［１］ 许真玉，毕开顺．简析我国创新药研究中需关注的几个问题 ［Ｊ］．中草药，２０１３，４４（１７）：２４８９—２４９２． ［２］ 黄一玲，许莉，康健，等．药物临床试验机构风险管理模式探 讨［Ｊ］．中国新药杂志，２０１６，２５（３）：３０５—３０９． ［３］ 李见明，孙振球，高荣，等．我国药物临床试验的现状与发展方 向［Ｊ］．中国临床药理学杂志，２０１３，２９（６）：４７３—４７６． ［４］郑澜，邵蓉．完善我国药物临床试验损害补偿体系探析［Ｊ］ 现代商贸工艺，２０１３，２５（１１）：１５７—１５９． 编辑：罗娟／接受日期：２０１６—０６—２７